心内科

川崎病冠状动脉病变的手术治疗川崎病（Kawasaki disease，KD），又名粘膜皮肤淋巴结综合征，是一种急性发热、自限性、非特异性的全身血管炎性疾病，病因未明，好发于5岁内儿童，主要侵及全身的中、小动脉，以冠状动脉（后简称“冠脉”）最为显著，预后也与其病变严重程度、进展密切相关。各冠脉分支中，以前降支（LAD）、右冠状动脉（RCA）、左主干（LMT）病变最为多见，回旋支（LCX）及其他分支较为少见。川崎病冠脉病变（coronary artery lesions，CALs），早期主要表现为冠脉扩张、瘤形成，后期可随病程进展，形成病变冠脉内血栓、内膜增生、钙化，进一步可发展成慢性缺血性心脏病，少数可因血栓脱落发生急性心肌梗死（AMI）。目前，KD已成为发达国家获得性心脏病的首位病因。目前，针对CALs的治疗方式有药物治疗和内、外科手术治疗。药物治疗主要是抗血小板聚集治疗、抗凝治疗，以预防血栓形成和冠脉栓塞，此外还有较少应用的溶栓治疗。内、外科手术治疗主要有针对冠脉狭窄甚至闭塞的血运重建手术、恢复冠脉解剖形态的冠脉成形手术以及终末期心脏移植。1. 内科手术治疗内科手术治疗主要指经皮冠脉介入治疗（Percutaneous coronary artery intervention , PCI），是经心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠脉管腔，从而改善心肌血流灌注的治疗方法。日本循环协会（JCS）推荐ST段抬高心肌梗死（STEMI）的KD患者在症状出现后12小时内进行PCI；美国心脏协会（AHA）推荐有缺血证据的单只冠脉和（或）局限性病变进行PCI；国内川崎病治疗建议PCI的适应证为]：冠脉狭窄≥75%，有缺血性症状或辅助检查证实有心肌缺血者。目前已应用于治疗CALs的介入技术有冠脉内血栓抽吸术、冠脉内溶栓手术（ICT）、经皮冠脉内球囊成形术（PTCA）、经皮冠脉旋切术（PTCRA）、冠脉内定向旋切术（DCA）和支架植入术。1.1 冠脉内血栓抽吸术冠状动脉血栓抽吸术是利用负压抽吸原理，通过导管将冠脉内血栓抽吸清除的介入技术。冠脉内血栓抽吸术主要推荐用于STEMI患者症状发生后12小时内的PCI术中，主要是为了防止血栓进入侧枝血管和改变靶血管支配区域的无血流状态，以改善心脏功能。1.2冠脉内溶栓手术（ICT）ICT是指借助导管直接将溶栓药物注入冠状动脉溶解血栓的介入技术。最早在1982年应用于冠脉瘤内有血栓形成的KD患儿，但目前以静脉内溶栓应用更为广泛，国内未见有川崎病ICT病例报道，国外ICT主要用于治疗静脉溶栓无效、有证据提示AMI的患儿。Harada等对日本的KD患儿溶栓病例做了回顾研究，认为：ICT更适合新形成的血栓，对小血栓（＜10mm）更有效。此前应用的溶栓药物有尿激酶（UK）、链激酶（SK）、组织纤溶酶原激活因子（t-PAs）。而应用SK的ICT，鲜有病例报道；t-PAs是目前应用最多的溶栓药物，在KD患儿中同样具有安全性和有效性。但需注意的是，t-PAs为蛋白类药物，有引发严重过敏性休克的风险，因此需尽量避免重复给药。溶栓手术主要应用于AMI后12小时内，强调溶栓的时间窗。但KD患儿心肌梗死具有无症状性的特点，ICT多在随访过程中发现冠脉内血栓后应用，很难确定是否为新鲜血栓。这可能是ICT在KD患儿中效果不一的原因，也因此限制了其在KD患儿中的应用。1.3 经皮冠脉内球囊成形术（PTCA）PTCA是指通过球囊扩张解除冠脉狭窄甚至闭塞性病变的介入技术。目前应用于CALs治疗的球囊类型主要有：普通球囊、切割球囊（CB）和药物球囊（DCB）。普通球囊主要应用于发病与手术时间隔短（6-8年内）和冠脉搭桥术后桥血管或吻合口狭窄的儿童。普通球囊在发病间隔短的KD患儿中效果较好，Tsuda等在两名2岁左右儿童（间隔2年左右）LAD局限性狭窄处应用球囊低压力扩张，术毕无并发症发生，5年中期随访无再狭窄和缺血表现。其缺点主要有距离发病间隔时间长时和（或）冠脉有钙化时手术成功率下降、新血管瘤形成（与高压相关）、再狭窄率高（近1/4）。CB可进一步降低新瘤发生率和再狭窄率，尤其在直径＜2.75mm的冠脉血管中，在KD患儿中主要在环状钙化、普通球囊扩张需高压扩张有较大新瘤发生风险或PTCRA效果不佳时使用，可帮助扩张钙化血管。此外，近年来有DCB在成年KD患者PTCRA术后应用的报道，其涂层药物可以抑制内膜增生而降低再狭窄率，该病例短期随访未发现再狭窄，但同样缺乏中长期随访结果。1.4 经皮冠脉旋切术（PTCRA）PTCRA是指用橄榄形的旋磨头、选择性地磨除纤维化或钙化斑块的介入技术。主要应用于PTCA效果不佳或新瘤产生风险较高、伴严重钙化的狭窄病变和解除支架内再狭窄。该手术成功率高，但由于旋磨头直径较大且小龄儿童冠脉细小，目前尚无在5岁以下儿童中应用的报道。在5岁及以上患儿中应用较多，在2例5岁患儿、5 -15岁（平均9岁）的6例患儿中4例均在术后1年内出现了不同程度的再狭窄甚至闭塞，为了解决短期内再狭窄的问题，有术者在旋切术后植入了支架，手术成功且短期随访未发现明显的再狭窄。此外，有病例报道在大龄儿童伴钙化病变中的单独PTCRA效果较好，Tsuda等在一名15岁伴钙化的KD患儿实施了两次PTCRA，第一次采用了1.75mm的旋切刀片，术后随访1年发现再狭窄，再次手术采用了2.25mm的旋切刀片，术后中期随访5年未发现明显的再狭窄，提示术后再狭窄率与旋切刀片长度相关。该技术的缺点同样主要为新瘤形成和再狭窄率高。1.5 冠脉内定向旋切术（DCA）DCA是指依靠高速旋转的旋切导管，对冠状动脉腔内硬化的局部斑块进行切割并移除，以消除冠脉狭窄病变的介入技术。Akagi等对做过不同介入操作的57例KD病例对比分析发现，4例DCA中有3例出现新的冠脉瘤，因新瘤发生率高，DCA在KD患者中应用较少，近年来无相关病例报道。1.6 支架植入术支架植入术是指在狭窄甚至闭塞病变部位扩张后植入支架，以防止血管弹性回缩，可明显降低再狭窄率，是目前发展最迅速、应用最广泛的介入技术。目前应用于KD患儿的支架类型主要有覆膜支架、金属裸支架（BMS）、药物涂层支架（DES）、生物可降解支架（BVS），此外还有DES联合BVS支架应用于治疗CALs的报道。据支架解决的主要问题不同，主要分两类： 第一类是BMS、DES、BVS，其目的主要为了解决扩张后新瘤形成、冠脉狭窄和降低再狭窄率。为了降低再狭窄率，支架逐步升级，因此近年来BMS应用减少， DES、BVS的应用明显增多，目前DES的涂层药物主要为雷帕霉素及其衍生物。此类支架近期随访结果不一，在儿童病例中应用效果较满意，效果不佳主要与支架内再狭窄、超敏反应有关，在成年病例中还与支架错位、血栓形成等有关。目前尚无中长期随访结果报道。第二类是覆膜支架，其目的是在解除冠脉狭窄的同时封闭瘤体，以解决瘤内血流淤滞和湍流的问题，从而能有效减少瘤内血栓形成和停用抗凝药。目前已应用的覆膜材料有聚四氟乙烯（PTFE）、聚氨基甲酸酯（PU）。首例PTFE覆膜支架植入是由Waki等在一名８岁KD患儿RCA近段、中段成功植入，随访5年半发现内膜增生主要位于支架边缘和中间部位，且增生在术后10月便不再进展。为了解决PTFE支架两端内膜超常增生的问题，Seth等提出了双支架系统，外端用传统DES，里面套用PTFE覆膜支架覆盖瘤两端。该手术方案在一名31岁男性的LAD近段巨大瘤处成功应用，术后造影结果满意但无随访结果。近年来在成年患者中有使用PU覆膜支架的报道，但术后效果不佳，1年后复查发现有血栓形成和支架移位。综上所述，覆膜支架可恢复冠脉血流，BVS可满足儿童成长需求，DES可较BMS可进一步降低再狭窄率，因此支架植入术在KD患儿中的应用值得期待。综上所述，针对CALs的内科介入治疗的术式选择，与病变段冠脉内病变性质和程度密切相关，因此，评估病变冠脉段腔内情况尤为重要，目前使用最广泛的评估技术为血管内超声（IVUS），术前可反映狭窄部位性质，有无内膜增生、有无钙化及探知钙化范围程度，帮助有经验的介入医师择合适的介入器械和判断是否需要使用支架，术毕即可评估冠脉扩张效果和支架植入是否满意，随访时可评估血管或支架内再狭窄部位性质。此外，目前国内CALs患儿的介入治疗病例较少，且主要针对于大龄儿童，这可能与缺乏适合小龄儿童的介入器械有关。2. 外科手术治疗外科手术治疗主要解决多支、弥漫冠脉病变和（或）其引起的更严重的心功能下降，目前主要用于治疗CALs的外科手术类型有：冠状动脉旁路移植术（Coronary artery bypass surgery ,CABG）、冠状动脉外科成形术以及心脏移植。2.1 冠状动脉旁路移植术（CABG）JCS推荐CABG的适应证为：1）左主干、前降支近端或多支血管严重狭窄；2）危险侧枝循环；以下情况考虑：有心肌梗死史，可能再次发生时；闭塞血管再通和（或）侧枝循环已形成，但仍有心肌缺血者；病情严重的小龄儿童在评估桥血管可能长期通畅的条件下。AHA推荐：1）左主干严重狭窄；2）合并糖尿病、左室功能下降、不适宜PCI、大龄儿童或成年人的多支血管病变；JCS和AHA中冠脉狭窄程度暂无确定数值。国内推荐CABG的适应证为：冠脉狭窄＞75%（尤其＞90%），同时存在心肌缺血时。术前需确定心肌缺血可逆、移植血管远段无病变，以保证术后心肌可存活。此外，还需严格把握手术指征，多支血管病变较单只血管病变效果更佳[27]；没有缺血证据的预防手术效果不佳；原病变血管狭窄程度不够严重者手术后因竞争血流存在可导致桥血管闭塞率高。2.1.1 桥血管选择此前应用于儿童CABG的桥血管有左右胸廓内动脉（ITA）、桡动脉（RA）、胃网膜右动脉（GEA）、大隐静脉（SVG）等。由于KD主要在儿童和青少年中发病，所以对桥血管的长期通畅、生长潜力等有较高的要求。因此，儿童CABG中有关桥血管的研究主要集中于长期通畅率和生长潜力。一是桥血管的长期通畅率研究：Yoshikawa 等报道动脉比静脉的长期通畅率高，且差异具有显著的统计学意义；Kitamura等报道ITA、SVG的20年通畅率分别为87%、44%；Tadokoro等报道ITA，RA、SVG的10年通畅率分别为90%、91%、46%，ITA、SVG的25年通畅率为85%、28%，GEA的5年通畅率为67%。二是桥血管生长潜力的研究：ITA较SVG具有更优越的生长潜力，能在儿童生长过程中随体格的生长而生长，且与体表面积具有一定的相关性（R=0.845，P=0.001）。因此，目前儿童CABG桥血管以ITA为首选，若ITA不能采用时再选择其他动脉，静脉一般不用于儿童冠脉搭桥。但是，桥血管选择还与其他因素相关，如：RA需在Allen试验证明有足够侧枝循环的条件下采用，右胸廓内动脉（RITA）常较短仅能用于RCA近段的搭桥，幼童GEA内径较小常不用于幼童冠脉搭桥。因此，术中桥血管的选择与患者病变血管及病变部位、备用桥血管的情况、患者手术年龄、术者经验等相关，需根据患者情况综合考虑选用合适的血管，但儿童需尽可能选用动脉。2.1.2手术时机的选择关于手术时机的研究主要集中在发病与手术之间的间隔时间和手术时年龄。一是发病与手术时的间隔：Yamauchi等对21例KD搭桥手术病例做了术前左室功能下降、术前心梗，术后无心脏事件的对比，发现间隔更短的病例术前条件更好，预后也更好。二是手术年龄：目前，AHA推荐大龄儿童和青年符合手术指征者行CABG，国内推荐学龄期以上者符合手术指征者行CABG。Tsuda等通过调查2002年日本KD搭桥手术病例发现：≥12岁和＜12岁患儿的桥血管ITA的1、5、15年通畅率分别为：95%vs93%、91%vs73%、91%vs65%，由此推荐CABG应该在大龄儿童中应用，而尽量避免在小龄儿童中开展。随后，Tsuda等对本院以ITA搭桥的的67例KD病例分析发现，1994年之后的＜12岁儿童CABG术后的10年通畅率（94.4%）明显高于1994之前（70%），作者将该结果变化主要归结为手术指征的严格把控和PTCA治疗吻合口狭窄技术的开展。此外，Legendre等发现CABG在＜3岁的18例病例中也有较好的安全性，但其中病因为KD的患儿仅2例，结果采纳需谨慎。目前报道的最小进行CABG的KD患儿仅22月龄，该患儿手术虽然成功，但术后发生严重心衰，提示手术年龄越小，手术风险越大。2.1.3 CABG术式及冠脉瘤的处理目前，CABG术式主要有体外循环辅助下的传统术式和非停跳冠脉旁路移植术（OPB-CABG），还有在OPB-CABG基础上发展的微创冠脉旁路移植术、以及与PCI结合的杂交冠脉旁路移植术。目前这4种术式在KD患儿上均有应用，术中瘤的处理主要有旷置、切除或闭合和成形三种处理方式。目前，旷置动脉瘤的搭桥术后中期随访结果提示1/3的病例在搭桥后瘤内逐渐形成了血栓闭塞，同时在此过程中未出现血栓脱落造成的心梗事件；瘤做切除或闭合处理主要应用于瘤破裂或有较高瘤破裂风险和非LAD病变血管术后可能会有竞争血流时。El-Khouri 等在给一名7岁男孩搭桥时，缝合了LCX血管瘤，随访13年无缺血症状且造影显示桥血管通畅；Tsuda等在进行RITA-RCA（中段50%狭窄）搭桥时结扎RCA近端，随访4年无缺血症状。2.2冠状动脉外科成形术目前关于冠脉外科成形术的报道较少，多在冠脉入口有瘤伴发狭窄和不能长期使用抗凝药时应用，且只应用于除LAD以外的其他冠脉。主要分两种方式，一是入口狭窄处的扩大成形，Prêtre等采用SV重塑了LMT入口，同时切除了此处的血管瘤，术后随访15月无缺血症状；此外，近年来有采用心包补片重塑RCA入口的病例报道，术后随访7月无缺血症状。二是瘤缩小成形术，多于CABG时同时进行。Ochi等报道了9例合并LITA-LAD搭桥时RCA冠脉成形术结果：5例成功并停用华法林，其中1例术后1年复查冠脉造影结果显示手术部位管径大小不均；2例术后闭塞，可能与KD所致的内膜功能障碍有关；2例因严重钙化手术不能完成。此外，国内有病例报道了4例儿童和1例成人的RCA和（或）LMT冠脉瘤的缩小成形手术，术中同时清除了瘤内血栓和增生内膜，短期术后随访结果显示：1例成人心功能未有明显改善，4例儿童术后效果满意。综上所述，冠脉成形手术可用于非LAD冠脉病变的治疗，可望改善患儿症状和停用抗凝药，但该处冠脉病变是否会继续进展还未可知，需要长期冠脉造影随访。2.3心脏移植对于KD造成的冠脉远端狭窄、急性或者慢性心功能不全失代偿又无法进行CABG、PCI的终末期患者，可以考虑心脏移植。国内KD患儿的首例心脏移植于2019年报道，郭青等给一名心功能IV级的8岁女孩进行了原位心脏移植手术，术后2月复查心脏超声示左心室射血分数75%，患儿恢复良好。国外KD患儿的心脏移植病例报道在过去更为多见，最近几年报道的KD心脏移植病例多在成年后进行，这可能与KD治疗进步有关。此外，心脏辅助设备，如体外膜肺氧合（ECMO）、心脏心室辅助装置（HVAD）等的应用，为KD患者心脏移植争取了更多的时间。３.结语内外科手术治疗CALs已有几十年的历史，事实证明是可行的。既往多应用于成年患者，近年随着技术及器械的进步，关于青少年甚至幼年儿童病例的治疗也时有报道。其中，PCI术前准备简单且手术风险较低，术后短期效果良好，中长期效果主要与是否出现再狭窄相关；CABG较PCI更为复杂、创伤更大和手术风险更高，但术后中长期效果似乎更好；冠脉成形术可在冠脉入口附近有病变的病例上进行；心脏移植目前仍为治疗终末期CALs的唯一办法。由于KD多为幼年发病，术后存活期长，根据患者冠脉病变特点，结合不同手术方式的优缺点制定个性化的手术策略是CALs手术治疗的发展趋势。如PCI和CABG结合，CABG术后采取PCI治疗吻合口狭窄、桥血管狭窄等，已获得较好的术后效果。此外，PCI可能也可作为姑息手段为CABG创造更好的术前条件，以获得更好的预后。注：本文已经在中华实用儿科临床杂志2021年 5月第 36卷第10期全文刊出，需要全文的读者，可以到杂志官网免费下载，谢谢！